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Neurogénesis adulta
Expresión de la proteína doblecortina en el giro dentado del cerebro de la rata, día veintiuno postnatal. Oomen et al., dos mil nueve. Durante la madurez hay un incesante nacimiento de nuevas neuronas básicamente en 2 zonas del cerebro: Muchas de las células recién nacidas mueren poco tras haber nacido, si bien una cierta cantidad de ellas se vuelve funcional en el tejido cerebral circundante. La neurogénesis en adultos es un caso de una teoría científica extensamente aceptada; En nuestros días, es estudiada a mayor detalle. Los primeros neuroanatomistas, incluyendo a Santiago Ramón y Cajal, estimaban que el sistema inquieto no padecía cambios y era inútil de regenerarse. La primera patentiza de neurogénesis en mamíferos adultos en la corteza cerebral fue presentada por Joseph Altman en mil novecientos sesenta y dos, seguido por el descubrimiento de esta en adultos en el giro dentado del hipocampo en mil novecientos sesenta y tres. En mil novecientos sesenta y nueve, Joseph Altman descubrió y también identificó al sistema migratorio rostral como la fuente de las células granulosas generadas en adultos en el bulbo olfatorio. Hasta la década de mil novecientos ochenta, la comunidad científica ignoró estos descubrimientos pese a haberse probado directamente en estudios anteriores a través de la técnica autoradiografía con timidina tritiada. Para entonces, Shirley Bayer y Michael Kaplan probaron de nuevo que existe neurogénesis en mamíferos adultos (ratas), y por otra parte, Nottebohm probó este fenómeno en aves, lo que contribuyó a producir mayor interés en el tema. Otros estudios en la década de 1990 por último pusieron la investigación de la neurogénesis en adultos en la mira de la comunidad científica. A inicios de exactamente la misma década se probó la neurogénesis en el hipocampo de primates no humanos, como en humanos. Últimamente ha sido caracterizada la neurogénesis en el cerebelo de conejos adultos. Más adelante, ciertos autores (particularme Elizabeth Gould) sugirieron que la neurogénesis en adultos podría asimismo celebrarse en zonas del cerebro que en general no se asociaban con ella, incluyendo el neocórtex. No obstante, otros han cuestionado la evidencia a nivel científico y los métodos de estos descubrimientos, argumentando que las células nuevas podrían ser de origen glial. Investigaciones recientes han esclarecido el efecto regulador de GABA en las células madre neurales. Los efectos inhibidores de GABA en el cerebro asimismo afectan a las vías de señalización de las células madre a fin de que estas entren en estado quiescente. Se ha encontrado que el Diazepam o bien Valium tiene efectos afines. La relevancia funcional de la neurogénesis en adultos es dudosa, si bien existe patentiza de que la neurogénesis en mamíferos adultos es esencial para el proceso de aprendizaje y la capacitación de memoria. Múltiples mecanismos que relacionan un aumento en la neurogénesis con una mejora en los procesos cognitivos han sido propuestos, incluyendo modelos computacionales que prueban que un aumento en el número de neuronas aumenta la capacidad de memoria, reduce la interferencia entre memorias, o bien añade información temporal a estas. Los ensayos diseñados para demostrar que no existe neurogénesis en adultos ha sido inacabados, mas ciertos estudios han propuesto ciertos géneros de aprendizaje dependientes de la neurogénesis, y otros en los que no se observa ninguna relación. Algunos estudios han mostrado que el acto de aprender por sí solo está asociado a un incremento en la supervivencia de las neuronas. No obstante, los descubrimientos que apuntan a que la neurogénesis es esencial para cualquier clase de aprendizaje son equívocos. Algunos estudios han sugerido que la minoración de neurogénesis en el hipocampo puede llevar al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Pese a esto, otros han elaborado hipótesis de que los pacientes de la enfermedad de Alzheimer presentan un incremento en la neurogénesis en la zona CA1 (cornus ammonis o bien cuerno de Ammon) del hipocampo, la que es la zona del hipocampo más perjudicada en la enfermedad de alzheimer, para compensar la pérdida de neuronas. A pesar de que la auténtica naturaleza de la relación entre la neurogénesis y la enfermedad de Alzheimer es ignota, la neurogénesis estimulada por el factor de desarrollo insulínico tipo 1 genera importantes cambios en la plasticidad hipocampal y semeja estar implicada en la nosología del Alzheimer. La alopregnanolona, un neuroesteroide o bien esteroide neuroactivo, ayuda a la neurogénesis en el cerebro. Los niveles de alopregnanolona en el cerebro reducen a lo largo de la vetustez y en la enfermedad de Alzheimer. Se ha probado que el incremento de alopregnanolona revierte la minoración de neurogénesis para prevenir el deterioro cognitivo en los modelos de Alzheimer en ratón. Se ha probado que los receptores Eph (receptores de efrina) y la señalización de efrinas regulan la neurogénesis en el hipocampo de adultos; se estudian como posibles blancos para tratar ciertos síntomas de la enfermedad de alzheimer. Se ha visto que las moléculas asociadas con el Alzheimer, incluyendo a la APOE, PS-1 y APP, asimismo tienen impacto en la neurogénesis en el hipocampo de adultos. Los estudios sugieren que las personas con esquizofrenia tienen un volumen hipocampal reducido, lo que se piensa que es ocasionado por la reducción de neurogénesis adulta. De exactamente la misma manera, este fenómeno podría ser la causa latente de muchos de los síntomas de la enfermedad. Además de esto, múltiples artículos sobre la deficiencia en la regeneración de neuronas se la atribuyen a 4 genes, DTNBP1, NRG1, DISC1 y ERB4. Es esencial mentar que, en contraste a la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia no se identifica por el menoscabo de funciones neurales, sino más bien por una tasa de neurogénesis y neuroplasticidad anormales.Por otro lado, los antipsicóticos han mostrado ser una forma prometedora para acrecentar la tasa de neurogénesis. Estos descubrimientos le dan sentido a las semejanzas que existen entre la depresión y la esquizofrenia, pues estas 2 enfermedades podrían estar biológicamente relacionadas. Sin embargo, se precisa que se hagan más investigaciones para esclarecer esta relación. Se piensa que el agobio es el factor más significativo en el comienzo de la depresión, aparte de la genética. Las células del hipocampo son sensibles al agobio, el que puede provocar la minoración de neurogénesis. Esto se considera a menudo al examinar las causas y tratamientos para la depresión. Una investigación ha probado que la extirpación de la glándula suprarrenal en ratas provoca un incremento en la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo. La glándula suprarrenal es quien se encarga de generar cortisol, una substancia que cuando es producida en cantidades crónicas provoca la minoración de receptores de serotonina y refrena el nacimiento de nuevas neuronas. Se probó en exactamente el mismo estudio que la administración de corticosterona a animales normales refrenó la neurogénesis, lo que es un efecto opuesto. La clase más habitual de antidepresivos que se administran por esta enfermedad son los Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) y su eficiencia puede explicarse a través de la neurogénesis. En un cerebro normal, un incremento de serotonina inhibe la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa (CRH) a través de de la conexión con el hipocampo. Actúa de forma directa en el núcleo paraventricular del hipotálamo para reducir la liberación de la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa y el funcionamiento de la norepinefrina en el locus cerúleo. Dado a que la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa es inhibida, la minoración de neurogénesis que está asociada a sus altos niveles, asimismo es revertida. Esto deja la producción de un mayor número de neuronas, particularmente del receptor cinco-HT1A en el giro dentado del hipocampo, lo que se ha visto que calma los síntomas de la depresión. Generalmente les toma entre tres y seis meses a las neuronas para madurar, lo que es más o menos exactamente el mismo tiempo que le toma a los SSRIs en hacer efecto. Esta relación fortalece la hipótesis de que los SSRIs actúan a través de la neurogénesis para calmar los síntomas de la depresión. Las neuronas nacidas en adultos semejan tener un papel en la regulación del agobio. Ciertos estudios han relacionado la neurogénesis con las ventajas producidos por los antidepresivos, lo que sugiere que hay una conexión entre la minoración de neurogénesis hipocampal y la depresión. En una investigación vanguardista, científicos probaron que las ventajas en el comportamiento en ratas a través de la administración de antidepresivos, se revierte cuando la neurogénesis es impedida por radiación con rayos x. En verdad, las neuronas recién nacidas son más excitables que las neuronas viejas debido a la expresión diferencial de los receptores GABA. Un modelo plausible, por consiguiente, es que estas neuronas le proporcionan un papel más esencial al hipocampo en la realimentación negativa del mecanismo del Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (agobio sicológico) y probablemente en la inhibición de la amígdala (la zona del cerebro responsable por las contestaciones de miedo a un estímulo). De hecho, la inhibición de la neurogénesis en adultos puede llevar a un incremento en la contestación al agobio del Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal en situaciones sutilmente agobiantes. Esto es consistente con los múltiples descubrimientos que relacionan actividades que calman el agobio, como el aprendizaje, la exposición a un ambiente nuevo y benígno y el ejercicio, con un incremento en los niveles de neurogénesis. Además de esto se ha observado que en estas circunstancias los animales expuestos a agobio fisiológico o bien agobio sicológico (por servirnos de un ejemplo, aislamiento) muestran una marcada minoración de neuronas recién formadas. Curiosamente, bajo condiciones de agobio crónico, el incremento de neuronas recién formadas por antidepresivos mejora el control dependiente del hipocampo sobre la contestación al estrés; sin neuronas recién formadas, los antidepresivos no consiguen restaurar la regulación de la contestación a agobio y la restauración se torna imposible. En ciertos estudios, se ha propuesto la hipótesis de que el aprendizaje y la memoria están ligados a la depresión y que la neurogénesis puede alentar la neuroplasticidad. En una investigación se planteó que el humor podría estar regulado, a un nivel basal, por la plasticidad. En consecuencia, los efectos del tratamiento con antidepresivos serían secundarios a los cambios en plasticidad. No obstante, otro estudio probó que hay una interacción entre los antidepresivos y la plasticidad: el empleo del antidepresivo Fluoxetina ha conseguido restaurar la plasticidad en el cerebro de la rata adulta. Los resultados de este estudio implican que en lugar de producir cambios secundarios a la plasticidad, la terapia con antidepresivos puede estimularla. En un determinado estudio se asoció la carencia de sueño con la reducción en la neurogénesis del hipocampo. La explicación propuesta para la minoración observada de la neurogénesis es el incremento en los niveles de glucocorticoides. Se ha probado que un periodo de un par de semanas de privación de sueño funge como inhibidor de la neurogénesis, los como se revierte cuando se retorna al ciclo normal de sueño, e inclusive hay un incremento temporal de la proliferación celular. Específicamente, cuando los niveles de corticosterona se elevan, la privación de sueño inhibe este proceso. Sin embargo, tras dos semanas de la privación de sueño se retorna a los niveles normales de neurogénesis, con un incremento temporal de neurogénesis. Mientras que este fenómeno ya ha sido estudiado, se ha pasado por alto la enorme demanda de glucosa en sangre que se presenta a lo largo de los estados temporales de hipoglucemia en diabetes. La Asociación Americana de la Diabetes, de forma conjunta con otros muchos, han documentado la pseudosenilia y agitación que se presenta a lo largo de los estados temporales de hipoglucemia en diabetes. Se precisa de más estudios clínicos para poder llegar a una conclusión sobre la relación entre la glucosa en sangre, la actividad neuronal y el humor. La enfermedad de Parkinson es un desorden neurodegenerativo caracterizado por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas (neuronas cuyo neurotransmisor primordial es la dopamina) en la substancia negra. El trasplante de células predecesoras dopaminérgicas fetales le ha abierto las puertas a la terapia de reposición celular con la intención de calmar los síntomas de los pacientes perjudicados. Últimamente, los científicos han encontrado patentiza de la existencia de células madre con el potencial de producir nuevas neuronas, particularmente neuronas dopaminérgicas, en el cerebro de mamíferos adultos. La reducción de la dopamina en roedores reduce la proliferación de células predecesoras tanto en la zona subependimaria como en la zona subgranular. La proliferación retorna totalmente a su estado original a través de un agonista selectivo de los receptores tipo D2 (dopamina). Las células madre neuronales han sido identificadas en zonas neurogénicas del cerebro, donde la neurogénesis es un proceso constitutivo, mas asimismo en zonas no neurogénicas, como el mesencéfalo y el cuerpo estriado, donde se piensa que la neurogénesis no se efectúa en condiciones fisiológicas normales. Una investigación más reciente ha probado que existe neurogénesis en el cuerpo estriado. Una entendimiento detallada de los factores que rigen a las células madre neurales in vivo podría, al final, llevar al desarrollo de muy elegantes terapias celulares para desórdenes neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson al reemplazar las neuronas dañadas con células madre neurales, que dejan que las nuevas neuronas sean conseguidas del mismo individuo. La neurogénesis se reduce substancialmente en el hipocampo de los animales viejos, proponiendo la posibilidad de que podría estar asociada al deterioro del hipocampo relacionado con la edad. Por servirnos de un ejemplo, la tasa de neurogénesis en animales viejos puede señalar el estado de la memoria. No obstante, las células recién nacidas en animales viejos se incorporan de forma normal. Puesto que la neurogénesis ocurre durante la vida, se podría aguardar que el hipocampo aumentara en tamaño de manera ininterrumpida en la adultez, y que por ende el número de células granulosa se incrementara en animales viejos. Sin embargo, este no es el caso, pues la proliferación está balanceada con la muerte celular. Por consiguiente, no es la adición de nuevas neuronas al hipocampo lo que semeja estar asociado a las funciones del mismo, sino más bien la substitución de células granulosas. Los científicos han probado que el ejercicio físico como ejercicio voluntario da como resultado un incremento en el número de neuronas recién nacidas en el hipocampo de ratones viejos. Se probó en exactamente el mismo estudio una mejora en el aprendizaje del ratón "corredor" (el que era físicamente activo). Investigaciones recientes han mostrado que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF por sus iniciales en inglés) y el factor de desarrollo insulínico tipo 1 (IGF-1 por sus iniciales en inglés) podrían estar implicados en la neurogénesis inducida por ejercicio. El ejercicio acrecienta la captación de IGF-1 del torrente sanguíneo en diferentes zonas del cerebro, incluyendo el hipocampo Además de esto, IGF-1 altera la expresión de la c-fos en el hipocampo. Cuando se bloquea a IGF-1, el ejercicio deja de inducir a neurogénesis. Otra investigación probó que los ratones que se ejercitaban mas no generaban betaendorfina, una hormona que mejora el ánimo, no presentaban cambios en la neurogénesis. Pese a esto, los ratones que no generaban esta hormona, mas que se ejercitaban, mostraban un incremento de células nuevas y en el tiempo de vida de estas. Al tiempo que la relación entre la neurogénesis inducida por ejercicio y la mejora del aprendizaje prosigue sin ser clara, este estudio podría tener fuertes implicaciones en los campos de estudio del envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer. Muchos factores podrían afectar la tasa de neurogénesis hipocampal. El ejercicio y un entorno enriquecido han probado alentar la supervivencia de neuronas y la integración triunfante de las células últimamente generadas al hipocampo. Otro factor implicado son las lesiones del sistema nervioso en tanto que se ha observado que la neurogénesis ocurre tras un ataque epiléptico, isquemia cerebral, y meningitis bacteriana. Por otro lado, la senescencia y sufrimientos como el agobio crónico pueden resultar en una minoración de la proliferación neuronal. Ciertos compuestos que circulan por la sangre podrían reducir la neurogénesis. En adultos de la tercera edad, los niveles de determinadas quimiocinas en plasma y líquido cefalorraquídeo se elevan. En el modelo de ratón, los niveles de estas quimiocinas en plasma se relacionan con la reducción de neurogénesis, lo que señala que la neurogénesis podría estar regulada por determinados cambios del sistema inquieto relacionados con la edad. Estas quimiocinas incluyen a la CCL11, CCL2 y la CCL12, las que se encuentran en lugares muy concretos de ratones y humanos. Esto sugiere que hay un locus genético del envejecimiento. La regulación epigenética asimismo desempeña un papel esencial en la neurogénesis. La metilación del ADN es crítica en la determinación del destino de las células madre neurales en la zona subventricular para la neurogénesis posnatal por medio de la regulación de genes como D1x2, Neurog2 y Sp8. Se ha demostrado que ciertos micro ARN, como miR-ciento veinticuatro y miR-nueve, influyen en la determinación del tamaño de la corteza y su estratificación a lo largo del desarrollo. Las células madre neurales son las células multipotentes con capacidad de autorrenovarse, las que producen los fenotipos primordiales del sistema inquieto. Algunos estudios han probado que el empleo de cannabinoides resulta en el desarrollo de nuevas células inquietas en el hipocampo desde células madre embrionarias o bien adultas. En dos mil cinco, una investigación clínico en ratas en la Universidad de Saskatchewan halló patentiza de regeneración de células inquietas en el hipocampo. Estudios han probado que una compuesto sintético semejante al THC, el compuesto sicoactivo primordial de la mariguana, da cierta protección contra la inflamación del cerebro, lo que podría resultar en una mejor memoria en la vetustez. Esto se da merced a la estimulación de los receptores que influyen en la producción de nuevas neuronas. Sin embargo, una investigación efectuado en la Universidad de Rutgers probó que la administración de THC altera la sincronización de los potenciales de acción de las neuronas hipocampales de las ratas. La carencia de esta sincronización corresponde al desempeño ineficiente en una prueba de memoria. Estudios recientes señalan que un cannabinoide que se halla en la mariguana, cannabidiol (CBD), acrecienta la neurogénesis en adultos sin tener efecto negativo alguno en el apendizaje. No obstante, en este estudio el THC menguó el aprendizaje y no tuvo efecto alguno en la neurogénesis. Una mayor proporción de CBD a THC en usuarios de cannabis está relacionado con protección contra la reducción de la materia gris del cerebro en la zona derecha del hipocampo. Asimismo se ha observado que el CBD mitiga la pérdida de memoria verbal y de memoria asociativa visoespacial de aquellos bajo la repercusión del cannabis, lo que implica que tiene efectos neuroprotectivos contra la alta exposición a THC. La neurogénesis podría tener un papel en estos efectos neuroprotectivos, no obstante, se precisa de mayor investigación.Su papel en el aprendizaje
Enfermedad de Alzheimer
Su papel en la esquizofrenia
Implicaciones para la depresión
Efectos del estrés
El efecto de la minoración del sueño
Enfermedad de Parkinson
Cambios en la edad adulta
Efectos del ejercicio
